Study of pump-delivered insulin propagation into the subcutaneous tissue - Centre de recherche des Cordeliers Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Study of pump-delivered insulin propagation into the subcutaneous tissue

Étude de la propagation sous-cutanée d'insuline délivrée par pompe

Pauline Jacquemier
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1392195
  • IdRef : 270986707

Résumé

Type 1 diabetes results from the total destruction of the beta cell function of insulin secretion in the pancreas. Treatment consists in providing exogenous insulin to the patient for glucose control, in order to prevent acute and chronic complications. This is achieved by a subcutaneous multiple daily injection or by the use of a pump that continuously administers insulin in the patient's subcutaneous tissue through a catheter (KT) which is changed every 3 days. Pump therapy is now being improved by control algorithms that automatically adapt delivery in real-time, according to interstitial glucose measurements. These are called closed-loop systems. Despite the significant improvement in glucose control in pump users, metabolic targets are often not reached and some glycemic variability remains in many patients. The etiopathogeny of this glucose variability is mainly unexplained. A heterogenous absorption of insulin in the subcutaneous tissue is suspected to cause this but requires further demonstration and description. Additionally, many factors could bring variability to absorption, such as age, sex, physical activity, but also lipodystrophies, or KT characteristics. However, this question is largely unsolved because ex vivo models are scarce. This work aims at studying insulin subcutaneous propagation and absorption in the specific case of an insulin pump at basal rate delivery. This project first develops the proof-of-concept of a dynamic follow-up method of subcutaneous infusion in ex-vivo human skin explants, by micro-computed tomography and pressure measurement. Then, this method was applied to study propagation for two pump models and two basal rates. Finally, a real-life observational study was performed to explore the clinical implications of one potential source of absorption variability : KT change (KTC). In that context, glycemia was compared in the hours after KTC to the following days, both in open-loop and in closed-loop systems. 3D imaging was performed every 5 min in the ex-vivo experiments on 24 explants from 4 different donors during 3h infusion of insulin at 1UI/h with a t:slim x2 pump (Tandem) and pressure inside the tubing was recorded. An interpretable dispersion index (DI) was introduced to describe insulin propagation. 14/24 infusions did reach the targeted hypodermis while other infusions reached alternative skin structures. DI increases with time reaching a mean value of 6.64 after 3h, and its evolution is reproducible for hypodermal infusion. Insulin was found to propagate preferably along the interlobular septum. Momentaneous pressure elevations in the tubing were associated with air bubble infusions. Application of this follow-up method shows DI is independent from delivered volume. All insertions and infusions performed with the Medtronic 780G did reach the target tissue. Large air volumes were observed at the start of the infusions, probably due to insertion technique. DI evolution appears to be otherwise comparable between the two pumps, although more tests are required for confirmation. In the clinical study, significant time above target glycemic range was observed after KTC compared to the same time of day 24h and 48h later, both in open and closed loop, suggesting a slower absorption in naive infusion sites. When boluses were infused prior to KTC, no such event was observed. Confirmation of this in a randomised control trial may allow to include timing the KTC after boluses into patient education. To summarise, the ex-vivo study was the opportunity to introduce a new interpretable metric to describe insulin propagation. This method can be used to further investigate the impact of the many parameters likely to affect insulin absorption. Finally, KTC was identified as a critical moment in the insulin treatment. This may be solved by bolusing before KTC. Confirmation of this may allow to significantly improve time in range of patients using open and closed loop systems.
Le diabète de type 1 résulte d'une destruction totale de la fonction de sécrétion d'insuline des cellules bêta du pancréas. Il en résulte une hyperglycémie chronique et une variabilité glycémique, associées à des complications à court et long terme. Une insulinothérapie est nécessaire et peut être effectuée par un schéma de multiples injections quotidiennes, ou via une pompe qui délivre l'insuline de façon continue dans le tissu sous-cutané à travers un cathéter (KT) renouvelé tous les 3 jours. Ces pompes sont désormais améliorées par un algorithme de contrôle qui permet une adaptation en temps réel le débit d'insuline en fonction de la glycémie interstitielle mesurée par un capteur, au sein de systèmes communément appelés boucle fermée. Malgré une amélioration significative de l'équilibre glycémique des patients équipés de pompes, une variabilité glycémique subsiste chez certains d'entre eux. Une absorption hétérogène de l'insuline dans le tissu sous-cutané est une des causes fréquemment suspectées, mais a peu été décrite. Par ailleurs, de nombreux facteurs sont susceptibles d'apporter une variabilité supplémentaire : l'âge, le sexe du patient, ses activités physique, des lypodystrophies, ou les caractéristiques du KT. Ce projet se propose d'étudier la propagation et l'absorption sous-cutanée d'insuline dans le cas spécifique d'une délivrance par pompe en débit basal. Il développe d'abord une méthode ex-vivo dynamique de suivi de la propagation d'insuline dans des explants de peau humaine via un micro-scanner et des mesures de pression dans la tubulure. Cette méthode est ensuite employée pour comparer l'infusion pour deux pompes et deux débits différents. Enfin, une étude observationnelle en vie réelle étudie l'impact des changements de KT (KTC) sur la glycémie dans les heures qui suivent ce KTC, en boucle ouverte et fermée. Lors des essais ex-vivo, une image 3D a été prise toutes les 5 min pendant 3h d'infusion à 1UI/h avec une Tandem t:slim x2, pour 24 explants. Un indicateur de dispersion (DI), interprétable, a été élaboré pour décrire la propagation d'insuline. 14/24 infusions ont atteint l'hypoderme, tissu cible, les autres ont atteint d'autres structures dermiques. Le DI croît progressivement et atteint une moyenne de 6.64 à 3h. Son évolution est reproductible pour les infusions hypodermiques. L'insuline s'est propagée préférentiellement dans le septum interlobulaire. De courtes élévations de pression de tubulure ont été associées à l'infusion de bulles d'air. La comparaison de deux débits basaux confirme que le DI est indépendant du volume infusé. Les injections avec la pompe Medtronic 780G ont atteint l'hypoderme, et des volumes d'air importants ont été observés en début d'essai, probablement liés à la technique d'insertion du KT. L'évolution du DI est comparable entre les deux pompes. Cela doit être confirmé par plus d'essais. Enfin, l'étude clinique montre un temps significativement plus élevé au-dessus de 1.80mg/dL après KTC, par rapport à 24 ou 48h plus tard, en boucle ouverte comme fermée. Ceci n'est pas observé lorsque des bolus sont délivrés avant KTC. La causalité entre ces événements nécessite d'être confirmée par essai contrôlé randomisé, ce qui pourrait conduire à inclure dans l'éducation des patients le fait d'effectuer le KTC après bolus. Ainsi, notre étude ex-vivo a permis d'introduire un nouvel indicateur interprétable pour décrire la propagation sous-cutanée d'insuline. Cette méthode peut désormais être employée pour explorer l'impact de nombreux paramètres sur l'infusion. Notre étude clinique a permis d'identifier les KTC comme un moment critique de l'insulinothérapie, ce qui pourrait être résolu en positionnant les KTC après bolus, améliorant ainsi le temps dans la cible tant chez les patients en boucle ouverte que fermée.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04612010 , version 1 (14-06-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04612010 , version 1

Citer

Pauline Jacquemier. Study of pump-delivered insulin propagation into the subcutaneous tissue. Endocrinology and metabolism. Sorbonne Université, 2023. English. ⟨NNT : 2023SORUS162⟩. ⟨tel-04612010⟩
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